TNF-alfa-blokkers tijdens de zwangerschap

In het kort

  • Infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab en golimumab zijn TNF-alfa-blokkers. Deze kunnen onder andere gebruikt worden bij (één van) de volgende aandoeningen: Reumatoïde artritis, psoriasis en chronische darmontstekingen (Ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa).
  • Er is veel onderzoek gedaan naar het gebruik van TNF-alfa-blokkers in de zwangerschap. In veel van de onderzoeken worden meerdere TNF-alfa-blokkers tegelijk onderzocht. Er is minder onderzoek naar de afzonderlijke middelen. De informatie op deze pagina komt van de onderzoeken waarin naar de groep is gekeken.
  • Bij gebruik van TNF-alfa-blokkers in de zwangerschap worden niet meer afwijkingen en miskramen gezien dan bij een zwangerschap zonder gebruik van deze middelen.
  • Het is niet duidelijk of er meer kans is op vroeggeboorte en een laag geboortegewicht bij gebruik van deze middelen. Soms wordt dit gemeld in onderzoek, in andere onderzoeken weer niet. Het kan zijn dat de ziekte zelf (vooral als er klachten zijn) meer kans geeft op vroeggeboorte en een laag geboortegewicht.
  • Sommige TNF-alfa-blokkers kunnen bij het ongeboren kind komen. Hierdoor kunnen ze  misschien de weerstand van de baby verlagen (immunosuppressie). Dit geldt vooral bij gebruik in de tweede helft van de zwangerschap. Onderzoek ziet tot nu toe niet meer ernstige infecties in het eerste jaar na de geboorte. Maar het kan niet worden uitgesloten.
  • Infliximab, adalimumab, etanercept en certolizumab zijn beter onderzocht dan golimumab. Kijk op de pagina’s van  de afzonderlijke middelen voor meer informatie.

Let op

  • Om de kans op immunosuppressie bij het kind te verkleinen, wordt soms geadviseerd halverwege de zwangerschap met deze middelen te stoppen. Dit kan alleen als de ziekte rustig is. Stoppen als er veel klachten zijn van de aandoening, kan negatieve invloed hebben op de zwangerschap. Kijk op de pagina’s van de afzonderlijke middelen voor meer informatie.
  • Als de moeder tijdens een groot deel van of de gehele zwangerschap een TNF-alfa-blokker gebruikt, wordt inenting van het kind met een levend verzwakt vaccin gedurende enige maanden na de geboorte afgeraden. Vaccins van het Rijksvaccinatieprogramma zijn geen levend verzwakte vaccins. Zij kunnen gewoon gegeven worden. Kijk op de pagina’s van de afzonderlijke middelen voor het juiste advies.

Lees verder onder de tabel voor uitgebreide informatie over TNF-alfa-blokkers.

Risico indeling

  • Waarschijnlijk veilig tooltip icon Dit geneesmiddel kan gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Maar indien mogelijk heeft een geneesmiddel uit de categorie ‘Meest veilig’ de voorkeur. Bijvoorbeeld omdat er meer onderzoek is gedaan naar dat middel of studies minder discrepanties tonen. Het belang van behandeling kan na afweging groter zijn dan het risico.
    • - adalimumab (eerste trimester)
    • - certolizumab pegol
    • - etanercept
    • - infliximab (eerste trimester)
  • Mogelijk risico tooltip icon Dit geneesmiddel kan mogelijk nadelige effecten hebben op zwangerschap of –ongeboren- kind. Weeg de mogelijke nadelige effecten af tegen het belang van behandeling van de moeder. Overweeg of een veiliger middel gebruikt kan worden of voer extra controles uit.
    • - adalimumab (tweede en derde trimester)
    • - golimumab (derde trimester)
    • - infliximab (tweede en derde trimester)
  • Risico onbekend tooltip icon Over gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap is geen of onvoldoende informatie beschikbaar. Het is niet mogelijk om een uitspraak te doen over de veiligheid. Kies bij voorkeur voor een middel waarvan meer bekend is over de veiligheid.
    • - golimumab (eerste en tweede trimester)

Achtergrondinformatie

Goede behandeling van reuma, chronische darmontstekingen en psoriasis in de zwangerschap is belangrijk
Exacerbaties (een verergering van de klachten) van deze aandoeningen kunnen het verloop van de zwangerschap ongunstig beïnvloeden. [1-3] De behandeling van reuma, de behandeling van psoriasis (komt binnenkort) en de behandeling van chronische darmontstekingen (komt binnenkort) tijdens de zwangerschap worden in aparte pagina's beschreven. 

Uitkomsten onderzoek naar TNF-alfa blokkers

  • Er wordt geen hoger risico gezien op aangeboren afwijkingen. Dit blijkt uit meerdere meta-analyses die verschenen zijn. [4-9]
  • Er is geen hoger risico op miskramen. [4, 5, 7, 10]
  • Het risico op vroeggeboortes laat een onduidelijk beeld zien. De meesten onderzoeken zien geen hoger risico [5-7, 10, 11], maar enkele onderzoeken melden een licht verhoogd risico. [4, 8]
  • Ook voor laag geboortegewicht is er een wisselend beeld. [4-10]

Het wisselende beeld bij het risico op vroeggeboortes en laag geboortegewicht komt waarschijnlijk doordat actieve ziekte [6] en het gebruik van corticosteroïden hierin ook een rol kunnen spelen.

Er is veel onderzoek gedaan naar het gebruik van de groep TNF-alfa-blokkers in de zwangerschap
In de meeste  onderzoeken wordt naar meerdere TNF-alfa-blokkers tegelijk gekeken en niet naar een specifiek middel. De onderzoeken variëren sterk in grootte, studiedesign en kwaliteit. Om een beter inzicht te krijgen in alle data, zijn er meerdere meta-analyses verschenen. In een meta-analyse worden de resultaten van eerder uitgevoerde onderzoeken samen genomen om een preciezere uitspraak te doen over de mogelijke risico’s. Doordat elke meta-analyse een andere set onderzoeken bevat die bekeken zijn, kan het zijn dat de meta-analyses onderling niet tot vergelijkbare conclusies komen.

TNF-alfa blokkers en actief transport over de placenta
TNF-alfa-blokkers passeren in het eerste trimester de placenta nauwelijks. Vanaf het tweede trimester kunnen ze de placenta passeren door actief transport. De passage neemt in de loop van de zwangerschap toe en is het hoogste vlak voor de bevalling. [12, 13] Uitzonderingen hierop zijn etanercept en certolizumab, die passeren de placenta niet of nauwelijks. Bij gebruik tot ver in de zwangerschap, is de kans groot dat infliximab, adalimumab, golimumab en etanercept in het bloed van de baby aanwezig na de geboorte. Extra informatie over de placentapassage is te vinden onderaan deze tekst.

Effect van TNF-alfa-blokkers op de afweer van de baby
TNF-alfa blokkers hebben een lange halfwaardetijd. Door de langzame klaring kunnen deze middelen nog lange tijd na de geboorte in het lichaam van het kind aanwezig blijven. Hierdoor kunnen ze de afweer van het kind onderdrukken en mogelijk een hoger risico op infecties in het eerste levensjaar geven. Onderzoeken zien tot nu toe geen aanwijzingen voor een hoger risico op infecties in het eerste levensjaar. [10, 14-16] Er is echter een case report van sterfte van een 4 maanden oude zuigeling aan gedissemineerde BCG die BCG vaccin kreeg bij 3 maanden. [17] De moeder had infliximab gebruikt tijdens de zwangerschap. Om die reden wordt het geven van een levend vaccin aan een baby in de eerste levensmaanden tot een jaar afgeraden als de moeder een TNF-alfa-blokker heeft gebruikt in de zwangerschap (zie voor de precieze termijn de informatie van de fabrikant of de afzonderlijke pagina’s).

Er is beperkt onderzoek gedaan naar specifieke TNF-alfa-blokkers
Infliximab, adalimumab, certolizumab en etanercept zijn het best onderzocht, van golimumab zijn weinig data. De hierboven beschreven uitkomsten zijn afkomstig uit studies die de groep TNF-alfa-blokkers onderzochten. Aanvullende informatie over de onderzoeken naar de afzonderlijke TNF-alfa-blokkers is op de pagina’s van deze middelen te vinden.  Klik op de link van een van de onderstaande TNF-alfa-blokkers om de informatie te lezen.

Infliximab
Adalimumab
Certolizumab

Etanercept
Golimumab

Extra: uitleg over placentapassage
TNF-alfa-blokkers zijn grote moleculen en kunnen vanwege hun grootte de placenta niet zomaar passeren. Om over de placenta te kunnen, moeten ze passen op een specifieke transport receptor, de neonatale Fc receptor. [18, 19] Deze receptor zorgt voor het transport van maternale antilichamen van de moeder naar de foetus. Ook TNF-alfa blokkers kunnen via deze receptor de placenta passeren. Hiervoor moeten ze wel de Fc-component van een antilichaam bezitten.

  • Infliximab, adalimumab en golimumab zijn monoklonale antilichamen en bevatten een Fc component.
  • Etanercept is een Fc fusie-eiwit en bevat ook een Fc-component
  • Certolizumab is een uitzondering. Het bevat geen Fc component en kan daardoor niet via actief transport over de placenta.

Er is verschil in affiniteit van de TNF-alfa-blokkers voor de neonatale Fc receptor. Hierdoor is er ook een duidelijk verschil in de mate van placentapassage.

  • Infliximab: hoge affiniteit voor neonatale Fc receptor, hoge placentapassage
  • Adalimumab: hoge affiniteit voor neonatale Fc receptor, hoge placentapassage
  • Etanercept: zeer lage affiniteit voor neonatale Fc receptor, lage placentapassage.
  • Certolizumab: geen affiniteit voor neonatale Fc receptor, geen placentapassage.
  • Golimumab: affiniteit voor neonatale Fc receptor onbekend, maar zeer waarschijnlijk. Case report van goede placentapassage [20]

Referentielijst

1.            Dai, F.F., Hu, M., Zhang, Y.W. et al. 2022. Tnf-α/anti-tnf-α drugs and its effect on pregnancy outcomes. Expert Rev Mol Med  24:e26. PMID:35687009.

2.            De Felice, K.M., Kane, S. 2021. Safety of anti-tnf agents in pregnancy. J Allergy Clin Immunol  148(3):661-667. PMID:34489011.

3.            Pham-Huy, A., Top, K.A., Constantinescu, C., Seow, C.H., El-Chaâr, D. 2021. The use and impact of monoclonal antibody biologics during pregnancy. Cmaj  193(29):E1129-e1136. PMID:34312166.

4.            Barenbrug, L., Groen, M.T., Hoentjen, F. et al. 2021. Pregnancy and neonatal outcomes in women with immune mediated inflammatory diseases exposed to anti-tumor necrosis factor-α during pregnancy: A systemic review and meta-analysis. Journal of autoimmunity  122:102676. PMID:34126302.

5.            Nielsen, O.H., Gubatan, J.M., Juhl, C.B., Streett, S.E., Maxwell, C. 2022. Biologics for inflammatory bowel disease and their safety in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol  20(1):74-87 e73. PMID:32931960.

6.            Leung, K.K., Tandon, P., Govardhanam, V., Maxwell, C., Huang, V. 2021. The risk of adverse neonatal outcomes with maternal inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis  27(4):550-562. PMID:32469057.

7.            Mirdamadi, K., Salinas, T., Vali, R., Papadimitropoulos, M., Piquette-Miller, M. 2018. Meta-analysis of pregnancy outcomes after exposure to tnf-alpha inhibitors during pregnancy for the treatment of arthritic diseases. J PopulTher Clin Pharmacol  25(1):e53-e56. PMID:29949681.

8.            Komaki, F., Komaki, Y., Micic, D., Ido, A., Sakuraba, A. 2017. Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-alpha use in females with immune mediated diseases; a systematic review and meta-analysis. J Autoimmun  76:38-52. PMID:27913060.

9.            Shihab, Z., Yeomans, N.D., De, C.P. 2016. Anti-tumour necrosis factor alpha therapies and inflammatory bowel disease pregnancy outcomes: A meta-analysis. J Crohns Colitis  10(8):979-988. PMID:26755733.

10.          Mahadevan, U., Long, M.D., Kane, S.V. et al. 2021. Pregnancy and neonatal outcomes after fetal exposure to biologics and thiopurines among women with inflammatory bowel disease. Gastroenterology  160(4):1131-1139. PMID:33227283.

11.          Meyer, A., Drouin, J., Weill, A., Carbonnel, F., Dray-Spira, R. 2021. Comparative study of pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease treated with thiopurines and/or anti-tnf: A french nationwide study 2010-2018. Aliment Pharmacol Ther  54(3):302-311. PMID:34162011.

12.          Ciobanu, A.M., Dumitru, A.E., Gica, N., Botezatu, R., Peltecu, G., Panaitescu, A.M. 2020. Benefits and risks of igg transplacental transfer. Diagnostics (Basel)  10(8). PMID:32806663.

13.          Pham-Huy, A., Sadarangani, M., Huang, V. et al. 2019. From mother to baby: Antenatal exposure to monoclonal antibody biologics. ExpertRev ClinImmunol  15(3):221-229. PMID:30570400.

14.          Gubatan, J., Nielsen, O.H., Levitte, S. et al. 2021. Biologics during pregnancy in women with inflammatory bowel disease and risk of infantile infections: A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol  116(2):243-253. PMID:33110017.

15.          Ye, T.Y., Mei, Y., Bao, D.N., Zhu, Y.F., Xu, X.H., Zhu, L.F. 2021. Maternal anti-tumour necrosis factor-α drug use during pregnancy and risk of infection in the offspring: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis  53(9):1112-1117. PMID:33376073.

16.          Meyer, A., Taine, M., Drouin, J., Weill, A., Carbonnel, F., Dray-Spira, R. 2022. Serious infections in children born to mothers with inflammatory bowel disease with in utero exposure to thiopurines and anti-tumor necrosis factor. Clin Gastroenterol Hepatol  20(6):1269-1281.e1269. PMID:34298191.

17.          Cheent, K., Nolan, J., Shariq, S., Kiho, L., Pal, A., Arnold, J. 2010. Case report: Fatal case of disseminated bcg infection in an infant born to a mother taking infliximab for crohn's disease. Journal of Crohn's and Colitis  4(5):603-605. PMID:21122568.

18.          Suzuki, T., Ishii-Watabe, A., Tada, M. et al. 2010. Importance of neonatal fcr in regulating the serum half-life of therapeutic proteins containing the fc domain of human igg1: A comparative study of the affinity of monoclonal antibodies and fc-fusion proteins to human neonatal fcr. J Immunol  184(4):1968-1976. PMID:20083659.

19.          Porter, C., Armstrong-Fisher, S., Kopotsha, T. et al. 2016. Certolizumab pegol does not bind the neonatal fc receptor (fcrn): Consequences for fcrn-mediated in vitro transcytosis and ex vivo human placental transfer. J Reprod Immunol  116:7-12. PMID:27123565.

20.          Benoit, L., Mir, O., Berveiller, P. 2019. Treating ulcerative colitis during pregnancy: Evidence of materno-fetal transfer of golimumab. J Crohns Colitis  13(5):669-670. PMID:30445579.

Laatst bijgewerkt op 19-10-2022


Bij elke zwangerschap is er een basisrisico van 10 tot 15% op een miskraam en van 2 tot 4% op het krijgen van een baby met een aangeboren afwijking. De informatie bij zwangerschap gaat over de vraag of dit risico groter wordt door gebruik van het geneesmiddel of vaccin. Daarnaast bespreken we diverse andere risico’s voor het ongeboren kind, zoals de kans op vroeggeboorte of een laag geboortegewicht. De informatie bij borstvoeding is gebaseerd op het mogelijke risico voor de zuigeling, uitgaande van een gezonde, voldragen baby van 0 tot 2 maanden. Bij een te vroeg geboren, kleine, lichte of zieke baby moet men extra voorzichtig zijn. Een oudere zuigeling is juist minder kwetsbaar. We gaan bij zwangerschap en borstvoeding uit van de gebruikelijke dosering, zonder dat de patiënt daarbij andere geneesmiddelen gebruikt. Of het gebruik van een geneesmiddel de beste keuze is, en welk geneesmiddel in dat geval de voorkeur heeft, kan per persoon en per situatie verschillen. Daarom is goed overleg tussen zorgverlener en patiënt essentieel. Deze informatie is bedoeld ter ondersteuning van dit overleg en kan de medische zorg niet vervangen.