MS en zwangerschap
Het advies in geval van zwangerschap of een zwangerschapswens bij vrouwen met MS is veelal om te stoppen met de medicatie. Dit lijkt geen nadelig effect te hebben op het verloop van de ziekte. Er zijn meestal juist minder MS relapses tijdens de zwangerschap. Vlak na de zwangerschap neemt het risico op relapses toe. Bekende risicofactoren voor toegenomen ziekteactiviteit postpartum zijn het aantal relapses in het jaar voor en gedurende de zwangerschap. Daarom luidt het advies om pas zwanger te worden als de ziekte een jaar in remissie is.
Glatirameer
Gebruik van glatirameer geeft lage maternale plasmaspiegels. Met het gebruik van glatirameer in de zwangerschap is een redelijke hoeveelheid ervaring opgedaan. Een groot deel van deze informatie is afkomstig uit de database van de fabrikant. De beschikbare informatie gaat vooral over gebruik in het eerste trimester. Glatirameer gaf geen verhoogd risico op nadelige effecten bij het ongeboren kind of de zwangerschap. Omdat de meeste vrouwen stoppen zodra ze weten dat ze zwanger zijn, zijn deze zwangerschappen niet het hele eerste trimester blootgesteld. Over gebruik in het tweede en derde trimester zijn beperkte gegevens bekend. Er werden geen nadelige effecten gezien bij enkele honderden vrouwen die het middel wel hadden doorgebruikt.
(Peg)Interferon bèta 1a en 1b
Interferon is een groot molecuul, placenta passage lijkt daardoor niet waarschijnlijk. Met interferon bèta 1a en 1b is een redelijke hoeveelheid ervaring opgedaan. Het gaat hierbij vooral om informatie over gebruik in het eerste trimester, afkomstig uit zwangerschapsregisters. Gebruik in het eerste trimester laat geen verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen zien. Echter, veel vrouwen stoppen zodra ze weten dat ze zwanger zijn. De meeste zwangerschappen zijn daardoor niet het hele eerste trimester blootgesteld. Er zijn weinig gegevens over gebruik in het tweede en derde trimester.
Er zijn vrijwel geen gegevens over het gebruik van peginterferon bèta 1a in de zwangerschap.
Cladribine
Cladribine remt de synthese en het herstel van DNA. Het bleek in dierstudies bij hoge doses teratogeen. Met gebruik van cladribine tijdens de humane zwangerschap is nauwelijks ervaring. Slechts een twintigtal zwangerschappen tijdens of binnen 6 maanden na cladribine gebruik zijn beschreven. Daarbij werden geen nadelige effecten gezien. Deze aantallen zijn te laag om een uitspraak te kunnen doen over de mogelijke risico’s.
Fingolimod
Er is beperkte informatie in de literatuur over gebruik van fingolimod tijdens de zwangerschap. Er zijn wel (deels gepubliceerde; Geissbühler) gegevens, afkomstig uit het register van de fabrikant. Onder enkele honderden blootgestelde zwangerschappen werd bij 4.1% van de kinderen een aangeboren afwijking gevonden. Er was geen sprake van een bepaald patroon in de gerapporteerde afwijkingen. Interpretatie van deze gegevens is lastig, onder andere omdat het register geen controlegroep bevat en omdat ongeveer een kwart van de zwangerschapsuitkomsten onbekend is. Als het gevonden percentage van 4.1% vergeleken wordt met de -relatief lage- achtergrondincidentie die EUROCAT aanhoudt (2-3%), zou dat een verhoogd risico betekenen. Op grond hiervan heeft de EMA besloten tot het instellen van een contra-indicatie. De fabrikant zelf vond in een eerdere publicatie geen aanwijzingen voor een verhoogd risico. Nadere analyse van de onderliggende gegevens is nodig om meer duidelijkheid te krijgen over het risico.
In een eerder onderzoek (Karlsson) zijn 66 zwangerschappen met blootstelling aan fingolimod beschreven, op basis van clinical trials. De zwangerschapsuitkomst was: 24 abortussen, 9 miskramen, 28 levendgeborenen, 5 niet bekend. Er werden onder deze 66 zwangerschappen in totaal 5 casus gerapporteerd met een afwijking (acrania, bowing of tibia, Fallot tetralogie, intra-uteriene vruchtdood en foetale ontwikkelingsstoornis).
Er is een case report (Navardi) van dextrocardie na transplacentaire blootstelling aan fingolimod.
Een internationale, prospectieve studie (Pauliat) naar vrouwen die in het eerste trimester fingolimod hadden gebruikt, vond 2 kinderen (van de 42) met een aangeboren afwijking ten opzichte van 1 op de 44 in de interferon-beta groep, dit verschil was statistisch niet significant. Er was geen verhoogd risico op een miskraam.
Over gebruik van fingolimod in het tweede en derde trimester zijn te weinig gegevens om een uitspraak te kunnen doen over de mogelijke risico’s.
Bij een onbedoelde blootstelling aan fingolimod tijdens de zwangerschap is zorgvuldige afweging en counseling belangrijk om overschatting van het risico te voorkomen.
Ozanimod en siponimod
Ozanimod en siponimod hebben een vergelijkbaar werkingsmechanisme als fingolimod. In dierstudies is teratogeniteit vastgesteld. Er zijn nog geen humane gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap: een duidelijke uitspraak over de veiligheid is dus nog niet mogelijk. Uit voorzorg is dezelfde terughoudendheid geboden als bij fingolimod.
Dimethylfumaraat
Er zijn ruim 100 zwangerschappen gedocumenteerd waarbij de vrouwen dimethylfumaraat gebruikten. Daarbij werd geen verhoogd risico op nadelige effecten gezien. Het betrof vooral kortdurend gebruik in het eerste trimester; veel vrouwen stopten namelijk met de behandeling bij het vaststellen van de zwangerschap. De aantallen zijn te klein om een goede inschatting van het risico te maken.
Fampridine
De informatie over gebruik van fampridine is beperkt tot een enkel case report. Er is dus geen conclusie mogelijk over de veiligheid van het gebruik van fampridine tijdens de zwangerschap.
NB het case report betrof een zwangere vrouw die fampridine had gebruikt tijdens de eerste zwangerschapsweken; er werd een gezond kind geboren.
Teriflunomide
In dierstudies bleek teriflunomide embryotoxische en teratogene eigenschappen te hebben. Bij de mens zijn hiervoor tot nu toe geen aanwijzingen. Echter, de humane ervaring is beperkt tot ongeveer 300 zwangerschappen, te weinig voor een duidelijke conclusie over de veiligheid ervan. Teriflunomide wordt van nature heel langzaam geëlimineerd. Bij een eventuele zwangerschap tijdens gebruik van teriflunomide moet dan ook een washout-procedure met colestyramine of geactiveerde kool plaatsvinden.
Alemtuzumab
Er is weinig ervaring met het gebruik van alemtuzumab in de zwangerschap. In de bijna 300 gerapporteerde zwangerschappen was er geen aanwijzing voor een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen of miskramen. Het aantal onderzoeken is echter nog te klein om een duidelijke uitspraak te doen. Of er hematologische afwijkingen kunnen optreden na gebruik van alemtuzumab is niet onderzocht. Alemtuzumab kan bij de gebruiker zelf tot ernstige bijwerkingen leiden.
Natalizumab
De ervaring met natalizumab betreft ruim 800 zwangerschappen, in observationele studies en case reports. Daarbij is geen aanwijzing gevonden voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of miskramen. In een aantal case reports werd gebruik van natalizumab in het derde trimester geassocieerd met hematologische afwijkingen (anemie, trombocytopenie en pancytopenie). In enkele onderzoeken was het geboortegewicht van de neonaat lager dan in de controlegroepen, echter dit verschilde niet met het gemiddelde van de algemene populatie. Dit kan ook mogelijk komen door het effect van MS zelf.
Ocrelizumab
Er zijn ruim 100 zwangerschappen gedocumenteerd waarbij de vrouwen ocrelizumab gebruikten tijdens de zwangerschap. Aanvullend is er nog een onderzoek gedaan onder 532 zwangere vrouwen (niet gepubliceerde data, ECTRIMS 2022). In deze onderzoeken werd geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of miskramen gevonden. Bij gebruik in het tweede of derde trimester kan ocrelizumab mogelijk, net als andere anti-CD20 geneesmiddelen, B-celdepletie bij de pasgeborene veroorzaken. Het aantal onderzoeken is nog te klein om een duidelijke uitspraak te kunnen doen over de veiligheid van ocrelizumab.
Alemtuzumab, natalizumab en ocrelizumab zijn monoklonale antilichamen,
deze kunnen in het eerste trimester de placenta nauwelijks passeren. Vanaf het tweede trimester neemt de placentapassage door actief transport toe. De passage is het hoogste vlak voor de partus. Deze middelen hebben een lange halfwaardetijd en zijn nog maanden na toediening in het serum aantoonbaar. In onderzoeken met andere monoklonale antilichamen (adalimumab en infliximab) zijn meetbare plasmaconcentraties gevonden bij de pasgeborene, ook wanneer het middel in het derde trimester gestopt is. Door de langzame klaring kunnen deze middelen nog maanden in het lichaam van het kind aanwezig zijn, wat mogelijk tot immunosuppressie kan leiden. Daarom wordt vaccinatie van het kind met een levend verzwakt vaccin in het eerste levensjaar afgeraden.
Referenties
cladribine
Giovannoni G, Galazka A, Schick R, et al. Pregnancy Outcomes During the Clinical Development Program of Cladribine in Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of Safety. Drug Saf. 2020;43(7):635-643. doi:10.1007/s40264-020-00948-x
Alothman A, Sparling TG. Managing hairy cell leukemia in pregnancy. Ann Intern Med. 1994;120(12):1048-1049. doi:10.7326/0003-4819-120-12-199406150-00019
Daver N, Nazha A, Kantarjian HM, Haltom R, Ravandi F. Treatment of hairy cell leukemia during pregnancy: are purine analogues and rituximab viable therapeutic options. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013;13(1):86-89. doi:10.1016/j.clml.2012.06.009
Orlowski RZ. Successful pregnancy after cladribine therapy for hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2004;45(1):187-188. doi:10.1080/1042819031000149458
dimethylfumaraat
Weber-Schoendorfer C, Wacker E, Schaefer C: Pregnancy outcome after dimethyl fumarate treatment during early pregnancy. A prospective case series. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014;100(7):531.
Gold R, Phillips JT, Havrdova E, Bar-Or A, Kappos L, Kim N, Thullen T. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol Ther 2015; 4(2): 93-104.
Pitarokoili K et al. Successful pregnancy after natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2017;23(3): 483-486.
Nguyen A L et al. Incidence of pregnancy and disease-modifying therapy exposure trends in women with multiple sclerosis: A contemporary cohort study. Mult.Scler.Relat.Disord 2019; 28: 235-243.
fampridine
Maillart E et al. Favorable outcome of a pregnancy after fampridine exposition during the first month. J Neurol Sci 2016; 370: 158.
fingolimod
European Medicines Agency. Updated restrictions for Gilenya: Multiple sclerosis medicine not to be used in pregnancy. July 26, 2019. https://www.ema.europa.eu/en/news/updated-restrictions-gilenya-multiple-sclerosis-medicine-not-be-used-pregnancy
Geissbühler Y, Vile J, Koren G, Guennec M, Butzkueven H, Tilson H, MacDonald TM, Hellwig K. Evaluation of pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis after fingolimod exposure. Ther Adv Neurol Disord 2018;11:1-9.
Karlsson G, Francis G, Koren G, Heining P, Zhang X, Cohen JA, Kappos L, Collins W. Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology. 2014. Feb 25; 82 (8):674-680.
Navardi S, Sahraian MA. A case of dextrocardia following maternal exposure to generic Fingolimod during the first trimester of pregnancy. Mult Scler Relat Disord. 2018 Apr;21:69-70. doi: 10.1016/j.msard.2018.02.015. Epub 2018 Feb 14. PubMed PMID: 29474980.
Cheraghmakani H, Nasehi MM, Baghbanian SM. Neurodevelopmental retardation in a baby born to a multiple sclerosis patient being treated with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 2019;33:116-120. doi:10.1016/j.msard.2019.05.016
Pauliat E, Onken M, Weber-Schoendorfer C, et al. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fingolimod: A collaborative ENTIS study [published online ahead of print, 2020 Jun 15]. Mult Scler. 2020;1352458520929628. doi:10.1177/1352458520929628
glatirameer
Sandberg-Wollheim M, Neudorfer O, Grinspan A, Weinstock-Guttman B, Haas J, Izquierdo G, et al. Pregnancy Outcomes from the Branded Glatiramer Acetate Pregnancy Database. Int J MSCare. 2018;20(1):9-14.
Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, Haghikia A, Queisser-Wahrendorf A, Gold R, et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Multiple Sclerosis. 2016;22(6):810-6.
Andersen JB, Sellebjerg F, Magyari M. Pregnancy outcomes after early fetal exposure to injectable first-line treatments, dimethyl fumarate or natalizumab in Danish women with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2022. PMID:36098960.
Kaplan S, Zeygarnik M, Stern T, Hellwig K. Pregnancy and fetal outcomes following maternal exposure to glatiramer acetate in all three trimesters of pregnancy. Eur J Neurol. 2023. PMID:37565380.
teriflunomide
Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther. 2014; 3(2): 133-138.
Vukusic S, Coyle PK, Jurgensen S, Truffinet P, Bensmor M, Afasar S, Purvis A, Poole EM, Chambers C. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis treated with triflunomide: Clinical study data and 5 years of post-marketing experience. Mult Sclerosis J. 2019; Apr 10.
alemtuzumab
Oh J, Achiron A, Celius EG, Chambers C, Derwenskus J, Devonshire V et al. Pregnancy outcomes and postpartum relapse rates in women with RRMS treated with alemtuzumab in the phase 2 and 3 clinical development program over 16 years. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug;43:102146.
Valeria RC, Roberta L, Francesco S, Marcello M, Antonio C, Vincenzo BM. Pregnancy outcomes in alemtuzumab treated women with multiple sclerosis: a case series. Neurol Sci. 2021 Aug;42(8):3427-3430.
Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G, Bjornson I, Harding K, Robertson N, et al. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86(2): 208-15.
natalizumab
Demortiere S, Rico A, Maarouf A, Boutiere C, Pelletier J, Audoin B. Maintenance of natalizumab during the first trimester of pregnancy in active multiple sclerosis. Mult Scler. 2021 Apr; 27(5): 712-718.
Bsteh G, Algrang L, Hegen H, Auer M, Wurth S, Di Pauli F, et al. Pregnancy and multiple sclerosis in the DMT era: A cohort study in Western Austria. Mult Scler. 2020; 26(1):69-78.
Portaccio E et al. Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: I: Fetal risks. Neurology 2018;91(18): 851.
Friend S et al. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri(R) (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study. BMC.Neurol 2016;16(1): 150
Ebrahimi N et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Multiple Sclerosis 2015;21(2): 198-205.
Guilloton L et al. Neonatal pancytopenia in a child, born after maternal exposure to natalizumab throughout pregnancy. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2017;46(3): 301-302.
Haghikia A et al. Natalizumab Use During the Third Trimester of Pregnancy. JAMA Neurol. 2014.
Schneider H et al. Natalizumab treatment during pregnancy - effects on the neonatal immune system. Acta Neurologica Scandinavica 2013;127(1): e1-e4.
Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. Mult Scler. 2011; 17(8): 958-63
ocrelizumab
Rolfes M, Rutatangwa A, Waubant E, Krysko KM. Ocrelizumab exposure in the second trimester of pregnancy without neonatal B-cell depletion. Mult Scler Relat Disord. 2020 Oct;45:102398
Ciplea AI, Langer-Gould A, de Vries A, Schaap T, Thiel S, Ringelstein M, Gold R, Hellwig K. Monoclonal antibody treatment during pregnancy and/or lactation in women with MS or neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Apr 23;7(4):e723.
Chey SY, Kermode AG. Pregnancy outcome following exposure to ocrelizumab in multiple sclerosis. Multiple sclerosis journal - experimental, translational and clinical. 2022;8(1):20552173221085737. PMID:35284087.
Gitman V, Stavropoulos A, Saenz V, Pasquarelli N, Zecevic D, Devonshire V. Pregnancy outcomes of women with multiple sclerosis treated with ocrelizumab in Canada: A descriptive analysis of real-world data. Multiple sclerosis and related disorders. 2022;62:103792. PMID:35452964.
Gklinos P, Dobson R. Monoclonal Antibodies in Pregnancy and Breastfeeding in Patients with Multiple Sclerosis: A Review and an Updated Clinical Guide. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(5). PMID:37242553.
Laatst bijgewerkt op 05-03-2020